●前言
年5月南里奥格兰德联邦大学MoacirWajner在NatureReviewsNeurology发表的题为的综述，综合介绍了有机酸尿症（OADs）的最新研究进展，OADs作为罕见病，目前诊断通常是通过检测尿液中的有机酸特征来实现，早诊断早干预对该病的治疗尤为重要。
中文标题：有机酸尿症的神经系统表现
综述探究方向：有机酸尿症
发表期刊：NaturereviewsNeurology
影响因子：42.
发表时间：年5月
发表单位：南里奥格兰德联邦大学
●综述背景
有机酸尿症（OADs）是一种遗传性神经代谢疾病，主要由参与氨基酸降解的酶缺乏引起，导致有机酸在大脑和其他组织中积累。疾病表现通常发生在婴儿期，患者主要表现为急性脑病，伴有危及生命的全身表现（经典型OADs）或进行性神经症状（大脑型OADs），导致永久性大脑异常。一些OADs是可以治疗的，早期诊断和治疗的实施大大降低了OADs的死亡率和总体发病率。然而，基于目前的治疗选择的有限性，长期不可逆的脑和全身并发症是常见的。在大多数OADs中，脑功能障碍的病理生理学尚不清楚，需要进一步的研究来开发新的治疗策略。
本文综述了目前对OADs的认识，包括流行病学、短期和长期神经和系统特征、诊断和预后，以及治疗和病理生理学的最新进展。这篇文章的目的是提醒神经科医生和相关健康专业人员注意神经代谢疾病的重要性，并加强对导致神经退行性后遗症的破坏性因素研究。
●综述看点
(其中临床诊断方法：尿液的GC-MS有机酸靶向代谢组学方法是有效的诊断措施)
●综述内容
1.OADs患病人群
到目前为止，已有超过65例OADs被发现，但它们在普通人群中的确切发病率尚不清楚，因为它们通常通过选择性（症状性）筛查进行诊断，只有少数被纳入新生儿筛查（NBS）计划。尽管每种OAD都是个别罕见的，但现有数据表明，其累积频率在普通人群中接近1/，但在阿拉伯人口中可能从1/变化到欧洲、北美和亚洲人口中的1/-0新生儿。实际患病率可能更高，因为大量患者被误诊或仍未确诊。
2.OADs临床表现
OADs的临床症状是特异性和非特异性的，OADs分为古典型和脑部亚型，发病时间从新生儿期或婴儿期（早发）到成年（晚发）。古典型OADs通常表现为早发，以代谢失调（急性中*）作为特征，伴有严重的神经系统和全身临床表现，而脑型OADs通常以进行性神经系统症状为特征，往往在儿童晚期、青春期或成年期表现出来。
3.典型有机酸尿症
经典OADs的表型变异可归因于多个因素，包括残余酶活性、发病年龄、酶缺陷途径、累积有*内源性代谢物（有机酸和衍生物）、血脑屏障（BBB）通透性，突变基因与其他修饰基因或环境的相互作用，以及表观遗传因素。
在生命的最初几天或几周内，完全缺乏酶活性的患者会经历急性病发，类似于新生儿败血症或脑炎（早期婴儿型），可归因于神经*性有机酸或其酰基辅酶A酯的积累，并伴有中*性脑病，通常会导致死亡。
独立性甲基丙二酸尿症
孤立性甲基丙二酸尿症（MMAs）影响着五万分之一的新生儿，是由L-甲基丙二酸变异酶活性完全或部分缺乏（分别为mut0和mut-亚型）、其辅助因子（5-腺苷钴胺；cblA、cblB、cblC和cblDMMA亚型）的合成缺陷或甲基丙二酸外嵌酶缺乏引起的。MMA的诊断是基于在尿液中检测到大量的甲基丙二酸和较少的3-羟基丙酸和甲基柠檬酸、醯基甘氨酸和丙酰甘氨酸，以及血液中的甘氨酸和丙酰肉碱。早期发现并通过限制蛋白质和特定前体氨基酸的摄入进行治疗，再辅以左旋肉碱，是降低MMAs死亡率的常见治疗措施。
丙酸血症
丙酸血症是由生物素依赖性的丙酸-CoA羧化酶缺乏引起的，估计每-个新生儿中就有一个受到影响。诊断的依据是尿液中3-羟基丙酸和甲基柠檬酸的含量高，在没有甲基丙二酸的情况下，醯基甘氨酸和丙酰甘氨酸，以及血液中丙酰肉碱和甘氨酸的增加量。丙酸血症的治疗与MMAs相似，然而，这些干预措施往往无法预防永久性的神经后遗症。
异戊酸血症
异戊酸血症（IVA）是由异戊酰CoA脱氢酶缺乏引起的，导致异戊酸、3-羟基异戊酸和异戊酰甘氨酸的积累。诊断的依据是尿液中主要是异戊酰甘氨酸的高排泄量，但也包括3-羟基异戊酸和异戊酰肉碱的高血液水平。通过NBS进行无症状诊断，然后及时治疗，可以大大改善IVA患者的长期身体和神经系统的预后，突出了早期诊断的价值。
4.脑有机酸尿症
患有脑部OADs的人通常有晚期发病的表现（儿童期或成年期），其特点是完全或主要是进行性神经症状和不可逆的严重脑成像改变。大脑OADs经常出现的神经系统症状包括精神运动和语言迟缓、智力障碍、癫痫发作、肌肉张力过低或过强、肌张力障碍、舞蹈症、痉挛、共济失调和巨头症。未经治疗的戊二酸血症I型（GA1）可发生代谢失调并伴有急性纹状体变性，而D-2-羟基戊二酸尿症II型（D2HGA2）则可观察到急性心肌病的发生。
戊二酸血症Ⅰ型
GA1是由谷氨酰-CoA脱氢酶严重缺乏引起的，估计发病率为每0-名新生儿中有1人。这种疾病的生化特征是谷氨酸和3-羟基谷氨酸（3OHGA）在所有组织中积累，但主要是在大脑中积累。根据尿液中戊二酸的排泄情况，有两种生化表型，即高排泄者和低排泄者。将GA1纳入NBS计划后，可以进行无症状诊断和早期治疗，这表明89%的患者可以防止脑病发作和神经系统后遗症的发生。
D-2-羟基戊二酸尿症
2HGA1和D2HGA2是罕见的神经代谢性疾病，分别由编码D-2-羟基戊二酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶2的基因突变引起。这两种类型都会导致尿液、血浆、CSF，特别是大脑中的D-2-羟基戊二酸含量过高。D2HGA2的这种有机酸的浓度比D2HGA1的高得多。诊断的依据是检测体液中D-2-羟基戊二酸的浓度升高。
L-2-羟基戊二酸尿症
L-2-羟基戊二酸尿症（L2HGA）是一种罕见的神经代谢紊乱，由L-2-羟基戊二酸脱氢酶缺乏引起，其生化特征是L-2-羟基戊二酸的大量尿液排泄和组织积累，尤其是在大脑。诊断基于尿液、血浆和脑脊液中高浓度的L-2-羟基戊二酸。已经报告了多例L2HGA病例，但其在普通人群中的患病率仍然未知，这种疾病也没有有效的治疗方法。
卡纳文病
卡纳文病，又称海绵状脑变性，是一种毁灭性的白质脑病，由天冬氨酸酶缺乏引起，导致大脑、脑脊液、血浆和尿液中的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）含量很高。诊断的依据是检测尿液中NAA浓度的升高。然而，NAA水平在青少年变体中可能只是轻微增加，所以需要对天冬氨酸酶（ASPA）基因进行分子遗传学检测以确认诊断。
乙基丙二酸脑病
乙基丙二酸脑病，又称ETHE1缺乏症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，具有破坏性，而且总是致命的神经代谢疾病。该病是由ETHE1基因的致病变体引起的，该基因编码的线粒体硫磺二氧酶参与硫化物的分解。这些变体导致硫化氢及其副产品硫代硫酸的积累，主要在肝脏、大脑和结肠粘膜。诊断乙基丙二酸脑病的依据是在尿液或血液中检测到大量的蓄积化合物，并可通过酶活性测定或突变分析加以证实。最近开发的一种疗法包括限制含硫氨基酸的饮食，联合长期使用N-乙酰半胱氨酸和甲硝唑，以及在代谢失调的急性发作期进行血液透析。此外，一些病人可能从肝脏移植中受益。
5.长期的神经系统并发症
受OADs影响的病人通常会出现不可逆转的长期并发症，如智力障碍、抽搐、运动障碍（肌张力障碍、舞蹈症、痉挛或共济失调）、癫痫以及行为或精神问题，这些问题可能通过早期治疗得到部分预防，或者在极少数情况下完全预防。基底神经节的急性水肿和损伤常见于各种早发的经典OADs和GA1的脑病危机期间或之后，表明由于累积的有机酸浓度升高而导致严重中*。在MMAs、丙酸血症和IVA中，积累的有机酸水平与临床和神经系统症状的严重程度呈正相关。在典型的OADs患者中，发病年龄早和临床表现严重通常与神经系统预后差有关，而发病时间晚与预后好有关。
6.临床诊断
图1概述了OADs的诊断方法。经典和脑部OAD的生化诊断的方法是通过气相色谱耦合质谱法（GC-MS）进行尿液有机酸测定。通过气相色谱-质谱法鉴定高量的尿液有机酸的特征性特征，可以实现明确的诊断。
图1
有机酸尿症诊断流程
7.当前和未来的治疗方法
目前对经典OAD的治疗方法可以大大降低死亡率和总体发病率，但在大多数情况下不能完全防止长期并发症，特别是神经系统的后果。除GA1外，对脑部OADs的治疗是有限的或不存在的。
一般治疗策略大多是控制饮食营养摄入，通过天然蛋白质以及微量元素、碳水化合物和脂肪提供所需但不过分的必需氨基酸，对于维持正常的血浆氨基酸比例和受影响患者的新陈代谢至关重要。
在感染引发的代谢失调的急性危机中，必须迅速开出抗生素，用大剂量静脉注射葡萄糖治疗低血糖，用碳酸氢钠治疗代谢性酸中*，用N-氨丙基谷氨酸钠、苯甲酸钠和苯丁酸钠治疗高氨血症。
未来的策略可能包括酶或其他化合物的鞘内给药，以及在神经细胞中发生酶促阻塞的情况下使用伴侣来尝试减少有*有机酸的脑积聚。
8.脑损伤的病理生理学
由积累的有机酸及其可能的CoA酯引起的细胞内*性的多种相互作用和协同机制与OAD脑损伤的发病机制有关。有机酸的神经*性作用反映在血浆有机酸水平与MMA、丙酸血症和IVA的长期神经系统结果之间的正相关性。图2和方框5总结了推测的导致OAD神经病理学的主要机制。现有数据表明，古典OAD和脑OAD的大部分脑损伤的基本机制是相似的（图2）。在脑部OADs中，酸性化合物，特别是二羧酸盐和酰基-CoA酯前体的局部产生和夹带，可能导致这些化合物在大脑中的积累，引起*性作用，导致进行性神经变性。在经典的OADs中，有机酸必须从循环中渗透到大脑中才能发挥其*性，尽管在这一组的一些疾病中，包括MMAs、丙酸血症和HMGCL缺乏症，脑内合成和夹带有机酸已被提议参与脑损伤。
图2
有机酸尿症脑损伤的病理机制
9.结论与展望
OADs在普通人群中的发病率很低，根据检测尿液中有机酸和甘氨酸酯以及血液中酰基肉碱浓度的升高进行及时诊断，并对这些疾病进行早期治疗，对于防止死亡和降低总体发病率是非常重要的。因此，神经科医生和儿科医生需要了解这些罕见的疾病，以便能够早期识别受影响的病人。
由于诊断和治疗的改进，越来越多的OADs患者进入成人期。然而，尽管我们对疾病过程的理解有了很大的进步，但OADs患者常常出现多种脑部和脑外并发症，值得特别