白癜风医院有哪些 http://www.xjkqzjw.com/摘要：急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与继发性急性脑损伤(ABI)密切相关。然而，关于肺介导的脑损伤的机制和继发于ARDS的ABI发病率的文献很少。本文旨在通过回顾临床前研究模型阐明ARDS介导ABI的潜在机制，并结合临床研究揭示ARDS患者并发ABI的发生率和神经系统预后。系统性搜索截至年7月6日，PubMed和其他五个数据库，纳入有关ARDS并发ABI及其神经系统预后的研究。最终纳入38项研究(10项临床前研究，包括只动物；28项临床研究，包括名患者)，其中9项动物研究(n=)，1项体外研究，12项关于神经认知预后的研究(n=)，2项临床观察性研究(n=)，1项神经影像研究(n=15)，以及13个临床病例系列报告/报告(n=15)。6项ARDS动物研究证实了海马区神经炎症和神经元损伤的存在。5项动物研究表明肺保护性通气测量改变了脑血流量并增加了颅内压。临床观察研究发现，ARDS继发ABI或不良神经预后的发生率极高，高达82-86%。在临床报告的ABI病例中(中位年龄49岁，46%的男性)，最常见的损伤是出血性脑卒中(25%)，其次是缺氧缺血性脑损伤(22%)，弥漫性脑水肿(11%)和缺血性脑卒中(8%)。ARDS患者(n=)认知障碍的发生率出院时为87%(73~%)，6个月时为36%(32~37%)，1年时为30%(25~45%)。ARD继发ABI的机制包括由低氧性呼吸衰竭引起的原发缺氧性脑缺血损伤、继发性损伤(如肺损伤引起的神经炎症)和保护性通气策略引起的颅内压升高。综上所述，有关ARDS患者ABI患病率的临床数据很少。出血性卒中和缺氧缺血性脑损伤较常见。持续性认知损害在ARDS患者中非常普遍。关键词：急性呼吸窘迫综合征、急性脑损伤、神经预后、肺-脑相互作用前言急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的特征是肺泡-毛细血管通透性增加导致弥漫性炎症和非心源性肺水肿，进而导致严重的低氧血症和需要机械性通气支持治疗的呼吸衰竭。所有使用机械通气的患者中，ARDS的患病率为19%至23%，住院死亡率高达35%至48%。ARDS的幸存者有长期的功能障碍，包括呼吸障碍、身体功能下降和神经精神疾病。急性脑损伤(ABI)可导致ARDS的发生。例如，大约四分之一的孤立性创伤性脑损伤或自发性颅内出血患者在住院期间发生ARDS。另一方面，ARDS可导致ABI，进而损害神经功能。这些现象表明，肺和脑之间存在相互作用。目前，肺源性脑损伤的机制尚不清楚。鉴于肺损伤，例如ARDS，可能导致严重的缺氧，高代谢器官，如大脑，可能因此受到影响。此外，肺损伤导致全身炎症介质的释放，这些炎症介质可以穿过血脑屏障，导致脑功能障碍。肺损伤时机械通气的使用也可能改变血清二氧化碳浓度，从而影响脑血流动力学。到目前为止，还没有一项研究全面回顾了ARDS患者相关的ABI和神经预后。此外，有关其机制的证据也很少。本文旨在(1)综述ARDS相关性ABI的临床前研究，以了解ARDS介导的脑损伤的病理生理学；(2)综述ARDS相关性ABI的临床研究和神经预后，以了解ARDS患者ABI的患病率。方法检索策略根据Arksey和O‘Malley描述的框架及系统综述和Meta分析指南的首选报告项目进行本范围性综述。我们通过NCBI全面检索了PubMed，通过Elsevier检索了Embase，通过Wiley检索了Cochrane图书馆，通过Clarivate检索了WebofScienceCoreCollection，通过Elsevier检索了Scopus。检索范围包括与ARDS和ABI相关的受控词汇主题词和关键词，检索时间为最早截至年7月6日。尝试找全复数、首字母缩略词和同义词。详细的搜索策略可在附录1中找到。搜索结果经过重复数据删除并上传到Covidence。纳入标准纳入标准遵循人群、干预、对照、结果和研究设计方法。我们纳入了(1)随机对照试验(RCT)、观察性研究、病例系列/报告、动物和体外研究；(2)成年患者(18岁)；(3)柏林标准或美欧共识会议标准定义的ARDS；(4)ARDS后发生的ABI研究。搜索并不局限于英语文章，对非英语文章进行了翻译并审查了是否符合纳入标准。排除标准我们排除了(1)社论、评论和综述；(2)实施ECMO治疗ARDS后发生的ABI研究，因为其ABI风险增加；(3)不符合ARDS标准的急性肺损伤研究；以及(4)ARDS之前发生ABI的研究。研究选择和数据提取两位评价者(MH，AG)独立评估文献结果是否合格。第三个审查员(CH或SM-C)解决关于纳入/排除文献的任何分歧。应用Cochrane的在线系统审查平台Covidence来简化审查过程。检索符合纳入标准的文章，并对全文进行审查。根据纳入和排除标准筛选和纳入纳入研究的参考文献。从符合条件的文章中提取数据并记录在EXCEL电子表格中(Microsoft,Remond,WA)。提取的数据包括作者、文章标题、发表日期、期刊名称、文章类型、目标、方法、主要发现、脑损伤、神经预后、样本量、人口统计学、住院时间、ARDS严重性、PaO2/FiO2比值、急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分，以及其他量化结果(如果适用)。主要结局主要结局是ARDS介导的继发性ABI的发生机制。临床结局是在指数住院期间报告的ABI和神经影像异常，以及出院和随访时的神经预后。ABI包括缺氧缺血性脑损伤(HIBI)、缺血性脑卒中和出血性脑卒中。神经影像异常包括脑萎缩和脑微出血(CMB)。神经结局包括认知功能和大脑表现类别评分(3分定义为良好的神经预后)。质量评估和偏倚风险应用Cochrane偏差风险评估工具评估随机对照试验中八个领域的偏倚风险。如果至少有一个域被评为高风险，则认为该试验为高风险；如果所有域都被评为低风险，则认为该试验为低风险。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估队列研究的偏倚风险。NOS评分将分数分配给三个领域：患者选择、可比性和预后或暴露的评估。以得分在6分或以上为存在偏见的风险较低。使用Murad工具评估案例报告/系列报告的质量。如果在选择、确定、因果关系和报告方面有足够的数据，则认为这项研究是高质量的。出版质量由两名调查人员(MH，AG)独立评估。任何差异都在与第三个调查员(CH)协商一致后得到解决。数据分析收集了所有研究的年龄数据并报告为总体中位数。在所有认知研究中收集认知障碍部分，并以中位数和范围的形式报告。以ABI患者的数量除以ARDS患者的总数来计算ABI的患病率。由于研究数量有限和纳入研究的高度异质性，没有对这些研究进行Meta分析。结果检索出31,条引文。在删除个重复项后，余条引文。摘要筛选确定篇文章符合全文评价标准。在这些研究中，根据排除标准排除项，其中包括3项患者数据重叠的研究，留下最后38项研究(共涉及只动物的10项临床前研究；28项共涉及名患者的临床研究)进行系统综述(图1)，包括9项动物研究(n=)、1项体外研究、12项关于神经认知预后的研究(n=)、2项临床观察性研究(n=)、1项神经影像研究(n=15)和13个临床病例系列/报告(n=15)。所包括研究的摘要载于补充表1。临床前动物和体外研究在10项临床前研究中，9项研究(n=)涉及猪ARDS，1项研究是在体外进行的。ARDS的诱发方法有三种：(1)直接注射油酸造成肺损伤；(2)反复肺灌洗致肺表面活性物质耗竭和气体交换不良；(3)盐酸吸入直接导致肺损伤。6项动物研究(n=)证实了急性呼吸窘迫综合征后存的神经炎症，这些研究观察到血清炎症标记物升高，包括IL-6和肿瘤坏死因子α，这与神经元损伤标记物，包括神经元特异烯醇化酶和S钙结合蛋白B增加相关。两项研究(n=12)直接显示了ARDS动物海马区锥体层的神经元损伤和血管周围炎症。5项研究(n=59)描述了ARDS患者机械通气的不良反应，包括颅内压升高、神经炎症和脑氧代谢紊乱。一项研究显示，使用卡米诺颅内压监测装置监测时，平台压升高与颅内压升高的相关性最强，其次是PaCO2和中心静脉压(CVP)的升高。在肺损伤中，诱导气腹引起的腹内压力与继发于平台压力和中心静脉压升高的进一步的颅内压升高相关。一项体外研究通过将神经细胞与脂多糖诱导的受损呼吸道上皮细胞的培养液混合直接证实了神经细胞分泌炎症标志物和细胞凋亡的存在。表1中总结了临床前模型中ARDS中脑损伤的潜在机制，并在图2中以图形表示。急性呼吸窘迫综合征后脑损伤的临床研究观察性研究关于急性呼吸窘迫综合征继发性脑损伤的文献很少，只有两项观察性研究(n=)。在这些研究中，中位年龄为61岁(63%的男性)，53%的患者有败血症或肺炎。重度ARDS最常见(43%)，其次是中度ARDS(40%)和轻度ARDS(17%)。在ARDS后观察到ABI或不良的神经预后的高发生率，范围为82-86%。由于报道结果的异质性和稀缺性，没有进行涉及这两项临床研究的神经预后的累积统计分析。一项尸检研究(n=7)发现HIBI是ARDS之后最常见的ABI(86%)。另一项研究发现，与无ARDS的患者(61%)相比，有ARDS的心脏骤停患者在28天内神经预后差的情况更常见(82%)。病例报告/病例系列报告在病例报告/系列报告研究(13项研究，n=15)中，中位年龄为49岁(33%男性)，87%(n=13)患有败血症。在这些败血症患者中，77%(n=10)为继发于呼吸道病*疾病的ARDS，包括7例H1N1、2例SARS-CoV-2和1例MERS-CoV。在报道了ARDS严重程度的研究中(n=4)，重度ARDS为最常见的(75%)，57%的患者死于ARDS及其并发症。出血性卒中(40%)是常见的ABI，其次是弥漫性脑水肿(20%)、HIBI(13%)和缺血性卒中(13%)。在出血性卒中患者中，33%有CMBS。其他ABI包括后部可逆性脑病综合征和迟发性中*后白质脑病。表2描述了所有ARDS病例报告和临床研究中报告的临床脑损伤的概要，并在图2中以图形展示。神经成像研究只有一项神经成像研究(n=15)，包含了ARDS患者的头部计算机断层扫描，中位年龄为39.2岁(60%为男性)。ARDS的严重程度和病因尚未报道。脑萎缩是头部计算机断层扫描最常见的发现(53%)，常明显累及海马体(71%)。神经和认知预后的临床研究对ARDS患者的认知预后进行了观察性研究，共有名患者(中位年龄：46岁，其中45%为男性)。最常用的认知评估工具是韦氏成人智力量表-第三版和韦施勒记忆量表-第三版。补充表2中列出了这些研究中使用的认知评估工具的完整清单。所有患者的平均住院时间为38.9天，重症监护病房(ICU)的平均住院时间为14.6天，插管的平均持续时间为19.7天。入院时PaO2/FiO2中位数为.7，入院时APACHEII评分中位数为21(补充表3)。在所有研究中，认知障碍的中位数比例在出院时为87%(范围为73-%)，在6个月时为36%(范围为32-37%)，在1年时为30%(范围为25-45%)(表3)。在这些研究中，没有发现认知障碍与年龄、性别、APACHEII、住院或ICU时间、机械通气时间或镇静剂、麻醉剂和麻痹药的使用有关。两项研究发现，认知障碍与ICU期间的低血压(平均动脉压50mmHg)和入院时的低PaO2(71MmHg)有关。一项研究发现，ARDS患者低中心静脉压和保守的液体管理与认知功能障碍有关，这可能是脑血流减少所致。另一项研究发现，ICU期间的高血糖(最高血糖水平.5mg/dL)与认知障碍有关。补充表4描述了在ARDS后认知损害发展的相关因素的概要。偏倚风险评估Cochrane工具显示三个动物随机对照试验的偏倚风险很高，因为其关于随机化的信息不足。其余的随机对照试验为低风险(补充表5)。在两项队列研究中进行了NOS试验，并表明没有哪一项研究存在高偏倚风险，NOS评分中值为6.5(补充表6)。所有纳入的病例系列研究在病例选择、暴露和结局确定以及因果关系方面都有足够的数据，中位数得分为6。讨论我们对报道ARDS的ABI和神经预后的临床前和临床研究进行了综述，以更好地了解ARDS介导的继发性脑损伤背后的病理生理学机制，并评估临床ARDS相关继发性脑损伤的患病率。我们的综述发现，在ARDS的临床前动物研究中，有使用机械通气可致神经炎症和脑血流动力学改变的证据。关于ARDS相关的继发性ABI的临床报告总体上很少。然而，基于少数观察性研究，我们发现ARDS后ABI的发生率很高。报告的ARDS患者出现的ABI类型为出血性脑卒中，包括脑内出血、蛛网膜下腔出血和CMB，缺血性损伤包括缺血性卒中和HIBI，弥漫性和局灶性海马区脑萎缩，弥漫性脑水肿，较少报道的ABI是后部可逆性脑病综合征和迟发性中*后白质脑病。我们的研究表明，基于临床前研究，ARDS诱发的ABI主要通过两种机制介导：(1)神经炎症和(2)肺保护性机械通气策略相关的神经不良反应。首先，已证明直接的肺泡拉伸和肺损伤可促进促炎细胞因子的释放，包括TNF-α、IL-1β和IL-6。这种炎症可直接导致神经细胞凋亡。有趣的是，海马区存在高密度的IL-1受体，这可能解释了ARDS患者中海马区损伤的常见，因为它容易受到炎症和缺氧的伤害。其次，虽然ARDS机械通气策略已被证明可以提高存活率，但它们可能会加剧或加重某些患者的脑损伤。采用低潮气呼吸的肺保护策略与高碳酸血症和随后的脑血管扩张、脑血流量增加和颅内压增加有关，这可能会进一步恶化ABI并增加脑缺血的风险。高呼气末正压(PEEP)是另一种ARDS重用于改善氧合、防止肺泡塌陷和减少肺不张创伤的另一种呼吸策略。理论上，高PEEP可通过多种机制导致颅内压升高，包括：(1)胸腔内压升高导致脑血管扩张，随后平均动脉压降低；(2)中心静脉压升高导致脑静脉流出减少；(3)脊髓压升高导致脑脊液流出减少。然而，以往的动物和人类研究未显示PEEP对颅内压有这样的影响，尽管这些研究没有涉及ARDS患者，ARDS患者可能由于肺顺应性降低而对PEEP的胸内传递更敏感。一项ARDS动物研究发现，平台压、中心静脉压和PaCO2与颅内压升高有关。此外，伴有腹内压增加的ARDS动物与单纯肺损伤的动物相比，颅内压增加更多，这可能与平台压更显著的升高有关。最近的一项临床研究还发现，ARDS患者的肺部高顺应性与良好的神经预后相关。因此，似乎有理由找出肺顺应性降低的患者，如ARDS患者，他们可能对PEEP对颅内压的影响更敏感，特别是当结合了低潮气通气策略导致允许性高碳酸血症和随后的脑血管扩张时。然而，平台压升高患者重PEEP对颅内压的影响还需要进一步的临床研究。我们的研究表明，ARDS后最常见的临床ABI是出血性脑卒中(25%)。由于数量有限，ARDS患者发生出血性脑卒中的机制尚不完全清楚。可能可以从发生CMBS的ARDS患者中推断出一种可能的机制。两个ARDS病例报告显示弥漫性CMBS主要累及小脑、脑干和皮质旁白质，皮质较少，这可能与危重疾病相关的微出血相一致。这些CMBS被认为是低氧血症和炎症引起的内皮功能障碍，血脑屏障的破坏，以及随后的红细胞外渗所致。ARDS的特点是低氧血症和全身炎症状态增加，这可能导致内皮功能障碍，从而导致CMBS，这是脑部小血管疾病的一种表型，在急性疾病期间这可能进一步演变为出血性脑卒中。缺血性脑损伤在ARDS中也很常见。缺血性卒中的机制包括感染性休克时的分水岭梗塞和机械通气引起的气压创伤继发性气体栓子。对ARDS患者的尸检研究表明，HIBI最常见于海马区，特别是CA1区的锥体神经元。众所周知，由于高代谢需求，海马体选择性地容易受到缺血性损伤。HIBI的可能机制包括交换受损导致的长期低氧血症，特别是严重难治性ARDS患者，以及ARDS合并败血症和休克生理影响继发低血压的患者。这些因素扰乱了脑组织的氧气和葡萄糖向输送，导致线粒体功能障碍和能量依赖的离子链断裂，从而导致神经元凋亡、坏死和细胞*性水肿。据报道，有几例ARDS患者患有脑水肿，并可能是HIBI所致。弥漫性脑萎缩在ARDS患者中也很常见，尽管因为没有ARDS前的影像研究作为对照，目前还不确定这是由ARDS引起的急性炎症低还是氧血症引起的。然而，先前的研究已经描述了慢性低氧血症患者的脑萎缩，例如阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺病中。此外，在心脏骤停患者中也观察到脑萎缩。需要进一步的研究来评估ARDS的严重程度及其对缺血性ABI的影响。必须强调的是，ARDS的幸存者通常患有短期和长期的认知损害，包括记忆、注意力和专注力领域。低血压和低氧血症是与认知障碍相关的重要危险因素。血流灌注减少和难治性缺氧可能会损伤易受缺血性损伤的区域，包括下丘脑、丘脑和皮质区域，所有这些都与神经认知功能密切相关。我们发现，认知功能在ARDS后1-2年没有改善的ARDS幸存者，或那些不记得他们住过ICU及受教育年数较少的患者(14.1vs11.3年)认知功能障碍程度更高。尽管ARDS幸存者普遍存在长期认知损害，但有关预防和治疗干预以减轻ARDS患者不良认知结局的数据却很稀少。我们的研究有几个局限性。首先，现有研究的匮乏以及临床和临床前研究的高度异质性限制了我们对ARDS相关ABI患病率的充分评估。此外，纳入的研究评估了更多危重患者，因此可能高估了ABI的患病率。相反，ABI可能被低估了，因为它被临床医生所低估。由于并未一致报道ARDS的严重程度，无法准确评估ARDS的严重程度对ABI和神经预后的影响。此外，纳入的研究没有报告一些重要的因素，如脑卒中风险因素，这些因素可能会混淆已报告的ABI。最近的一项系统综述显示，谵妄和认知障碍与机械通气有关，因此，神经预后不良可能可仅归因于机械通气。然而，这项研究并未集中在ARDS受试者身上，我们的研究只包括动物和ARDS患者，并提供了ARDS后ABI的全面回顾。其次，认知评估工具在不同的研究中不同，具有显著的异质性，对数据的解释应该谨慎进行。这些ARDS认知研究也缺乏患危重疾病前没有基线评估的对照组。此外，还没有研究说明ABI在认知障碍的发展中的作用。第三，许多ARDS病例报告/系列报告包括导致其他医疗问题的上呼吸道病*感染和败血症，这可能也是导致ABI的原因之一。然而，未患脓*症的动物的研究有力地证明了ARDS中存在神经炎症。最后，有三个动物随机对照试验由于随机过程不明确而被确定为具有高风险偏倚。我们将这些研究纳入我们的综述中，因为这些研究使用了随机方法来确定肺损伤的类型，以建立ARDS动物模型，因而对我们在回顾ARDS介导的脑损伤的病理生理学方面的结果没有任何影响。结论临床前研究表明，ARDS相关性ABI的发病机制包括低氧性呼吸衰竭所致的原发缺氧性脑缺血损伤、肺损伤所致的继发性损伤、神经炎症和肺保护性机械通气策略所致的颅内压升高。有关ARDS患者ABI患病率的临床数据尚不多见。出血性卒中、HIBI和脑萎缩是其中最常见的ABI。ARDS幸存者有很高的认知障碍患病率，这种障碍可能会持续2年。
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