北京儿童医院白癜风 http://news.39.net/bjzkhbzy/210620/9084067.html重要性：神经预后研究作为研究预后的参数，容易受到自验预言的影响，可能会影响停止维持生命的治疗。
目的：将心脏骤停（CA）后的预后参数与尸检病理组织学结果确定的缺氧缺血性脑病(HIE)严重程度相比较。
设计、地点和参与者：在一项针对年至年重症监护室住院期间心脏骤停后死亡并接受尸检的患者进行的回顾性、三中心队列研究中，将尸检后脑组织病理学发现与在重症监护室住院期间获得的CA后脑计算机断层扫描成像、脑电图(EEG)结果、体感诱发电位和血清神经元特异性烯醇化酶水平进行了比较。数据分析时间为-年。
主要结局和措施：根据选择性嗜酸性粒细胞神经元死亡(SEND)分类评估HIE的严重程度，并将患者分为组织病理学上严重HIE和无/轻度HIE。
结果：纳入的例患者中，例为男性(63%)，中位年龄为65岁(四分位数间距：58-74岁)。例患者(61%)发现重度HIE，73例患者(39%)未发现/轻度HIE。双侧体感诱发电位缺失的21例患者均有严重的HIE，15例患者的灰白质比均小于1.10。在脑计算机断层扫描成像上，9例EEG受抑制的患者、16例突发抑制EEG中的15例，以及所有29例CA后48小时以上神经元特异性烯醇化酶水平大于67μg/L的患者，无混杂因素。7例患者中有3例在抑制背景下出现广泛周期性放电，1例爆发抑制EEG的患者在大脑皮层有SEND1评分(30%死亡神经元)，但在其他氧敏感脑区有较高的SEND评分(30%死亡神经元)。
结论和相关性：在本研究中，组织病理学发现提示双侧皮质体感诱发电位缺失、灰白质比小于1.10、高度恶性EEG和血清神经元特异性烯醇化酶浓度大于67μg/L的患者心脏骤停后出现严重HIE。
正文：
心脏骤停(CA)后，缺氧缺血性脑病(HIE)的严重程度决定神经系统预后。在疑似HIE患者中，当前指南建议多模式神经预测。皮质体感诱发电位(SSEPs)缺失，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度高于临界阈值，高度恶性脑电图(EEG)模式和基于脑计算机断层扫描(CT)成像发现的灰质-白质比(GWR)低于临界阈值能可靠地估计预后不良。神经预后研究易受自验预言的影响，因为所研究的预后参数显示的发现经常影响关于终止维持生命治疗的决定。延长重症监护和限制性终止维持生命治疗的神经预后研究可消除这种偏差，但由于严重残疾幸存者的比例可能较高，可能会引起伦理问题。如果按照当前的预后指南存在自验预言，则脑尸检可识别出预后参数提示预后不良但无严重HIE的患者。因此，我们研究了CA患者的脑尸检，并研究了显示脑损伤的组织病理学发现的严重程度与发病前神经预后之间的关联。
方法
我们的回顾性研究，确定了3医院(-年，德国柏林charitéuniversityts-medizinBerlin，Berlin；-年，瑞医院；医院，-年)。数据分析时间为-年。在例(60%)患者中，根据包括体温管理在内的局部复苏后护理对患者进行了24小时治疗。3个研究点的伦理委员会批准了本研究，并免除了患者同意的需要。数据在受保护的临床数据系统中进行分析，并在最终存储时进行识别。本研究遵循了《加强流行病学观察性研究的报告》(STROBE)队列研究的报告指南。神经预后按国际标准进行，维持生命治疗决定的终止依赖于重复神经系统检查和多模式神经预测。预后参数包括神经系统检查、血清NSE浓度、SSEP、脑CT和EEG。本研究的调查和再分析详情见方法补充。在未考虑预后调查结果的情况下，我们中的2人(C.E.和E.E.)使用选择性嗜曙红神经元死亡(SEND)分类重新评估了甲醛固定，苏木精-伊红染色脑切片的以下区域:新皮质(额部，通常为顶叶、枕叶、颞叶、岛叶和扣带回)、海马(下丘；海马区域：CA1、CA2、CA3、CA4和齿状回)、基底神经节(尾状核、壳核和苍白球)、中脑(包括黑质、致密部和网状核)、脑桥、延髓和小脑。SEND分类依赖于以下发现:在成功进行脑再灌注复苏后，具有不可分辨胞质-核边界的红色固相神经元指示周围的神经元死亡，保留的神经胶质未再活化。使用×10物镜，我们分析了每张切片的所有高倍视野，以量化表示神经元死亡水平的SEND评分(SEND0:0%神经元死亡，SEND1:30%，SEND2:30%-60%，SEND3:60%-90%，和SEND4:90%)。我们使用特定脑区所有高倍视野的最大SEND评分来量化整个脑区的HIE水平。在无存活神经的明显缺血性层状坏死病例中，还指定了SEND4。如果任何皮质或脑干区域的最大SEND评分为0或1，我们将患者分为无/轻度HIE和皮质和/或脑干区域神经元死亡超过30%(SEND2-4)的重度HIE。因此，no/轻度HIE组不仅包括无任何神经死亡(SEND0)的患者，还包括大脑皮质HIE(SEND1，高达30%的神经元死亡)患者，如果他们存活下来，神经系统恢复是有可能的。
统计分析
基线参数以四分位数间范围或百分比的中位值给出(如适用)。我们用散点图和箱线图说明了HIE严重程度与预后参数之间的相关性。根据神经预后的发现，我们使用热图描绘了SEND评分在不同区域的分布。数据分析采用MATLAB，版本b(MathWorksInc.)。
结果
研究人群
该表列出了例纳入患者的详细人口统计学资料(名男性[63%]；中位[IQR]年龄，65[58-74]岁)。19例患者在CA后1天内死亡，22例患者在CA后1至2天死亡，25例患者在CA后2至3天死亡。重症监护病房(ICU)的平均住院时间为6天。37名患者(20%)在ICU住院期间暂时恢复了意识。年龄、性别、自主循环恢复时间、CA原因、可电击节律的比例以及ICU住院时间与近期柏林研究人群中死于CA且未进行脑尸检的患者的结果无相关差异。图1提供了SEND分类示例，并举例说明了意识暂时恢复和未恢复的患者各脑区SEND评分的分布。按神经预测结果分层的分组中SEND评分的分布见图2，结果见补充。在所有患者中，海马和大脑皮层的HIE严重程度最高，其次为大脑皮层；严重程度在脑干中最少。所有患者中，26%的患者大脑皮层出现近完全性神经元死亡(SEND4)，42%和45%的患者海马和小脑分别出现近完全性神经元死亡，12%的患者大脑皮层无神经元死亡。例患者(61%)发现重度HIE，73例患者(39%)未发现/轻度HIE。在25例皮质样本和意识暂时恢复但在初始神经预测后没有第二次成功复苏的患者中，8例皮质SEND评分为0，14例评分为1。其余3例患者的ICU住院时间长达1个月，出现肺炎、脓*症和间歇性严重低血压，表明在初步神经预后可能出现继发性脑损伤。
HIE的严重程度随着血清NSE浓度的增加而增加(图2B)。图3显示，无/轻度HIE患者CA后48小时后获得的最高血清NSE浓度为67.0μg/L，除了2名无/轻度HIE患者存在NSE升高的合理混杂因素（补充中的eResults提供详细信息）。其他29例NSE浓度高于48小时以上的患者表现为重度HIE。在例重度HIE患者中，仅8例(7%)在CA后48至96小时NSE浓度低于17μg/L。在这8例患者中，4例最初恢复意识，3例出现第二次CA，再次怀疑表明在初步NSE测量后可能出现继发性脑损伤。
到达SSEP的中位时间为84小时(四分位数间范围[IQR]，49-)。HIE的严重程度随着SSEP振幅的减小而增加(图2C)。严重HIE患者(n=34)的中位振幅为0μV(即无:IQR，0-0.4)，并且无/轻度HIE患者(n=24)中为2.5μV(IQR，1.7-4.0)。在无/轻度HIE患者中，皮质最低SSEP振幅为0.5μV；振幅较低的所有26例患者均表现出严重的HIE(图4A)。因此，所有21例双侧缺失SSEPs的患者均有严重的HIE。在2例严重HIE患者中观察到的最高波幅为2.7和3.5μV。后一名患者在CA后6天恢复意识，并以脑功能2类从ICU出院，表明在第11天恢复意识，伴有中度脑功能障碍，但于第14天因第二次CA在病房死亡。获得了例患者脑部CT结果。其中，73例为重度HIE，49例无/轻度HIE。HIE的发病率随GWR值的降低而升高(图2D)。无/轻度HIE患者的最低GWR为1.13(图4B)。所有15例GWR评分低于1.10的患者均有经组织病理学确定的严重HIE。GWR小于1.10的患者中，共有73%至79%的患者大脑皮层和海马区出现几乎完全的神经元死亡。GWR大于1.3的大多数患者(n=15)无/轻度HIE。对81例患者进行了脑电图描记，其中56例显示重度，25例显示无/轻度HIE。对于标准EEG，从CA到EEG的中位时间为4天(IQR，2-7天)。HIE的严重程度因EEG模式而异(图2E和F以及图4C)。HIE在EEG受抑制的患者中最为严重，其次是爆发抑制和叠加在受抑制背景上的全身周期性放电的患者。9例超压EEG患者和16例猝发抑制患者中的15例均出现重度HIE。在7例全身性周期性放电患者中，3例皮质区出现SEND1。然而，所有4名爆发抑制或全身周期性放电和皮质中SEND1的患者在海马和/或小脑中都有更严重的损伤。结果提供了无/轻度HIE伴突发性窒息的单个患者和3例无/轻度HIE伴抑制背景下的广义周期性放电的患者的进一步详情补充。在有连续背景的患者中，14%在大脑皮层有SEND4，45%在海马区有SEND4。这一发现表明，在少数具有连续EEG模式的患者中，可以观察到至少1部分几乎完全死亡的皮层神经元。EEG反应性缺失的患者中只有11%没有皮质神经元损伤(SEND0)。eResults中的结果讨论了具有2项预后不良结果的患者的组织病理学确定的HIE严重程度，并比较了没有、1、2或3项预后不良结果的患者的HIE组织病理学严重程度。组织病理学严重程度随着预后不良发现的数量增加而增加。大多数具有2个或更多不良预后结果的患者在大脑皮层和海马中存在广泛的神经元损伤（SEND3或4，60%的神经元死亡）。
讨论
本研究中发现了几个相关发现。在接受现代CA后护理治疗的CA患者中，HIE的组织病理学严重程度在海马和小脑中最为严重，第二严重为大脑皮层，和最不严重为脑干。皮质SEND评分为0至1与CA后苏醒一致。所有双侧缺失SSEP(脑CT显示GWR小于1.10)和EEG受抑制的患者，以及16例突发抑制EEG患者中的15例，均有组织病理学确定的严重HIE。在组水平上，具有这些预后发现的患者的脑损伤组织病理学性质相似。HIE的组织病理学严重程度随着不良预后发现的数量增加而增加，这支持了神经预测的多模态方法。7例在抑制背景下出现全身性周期性放电的患者中，有3例患者的最大皮质SEND评分为1，表明HIE的严重程度低于抑制EEG或爆发抑制EEG。除2例有混杂因素的患者外，CA后48至96小时血清NSE浓度大于67μg/L的所有29例患者均表现出严重的HIE。大多数皮质SSEP波幅高、CA后48至96小时NSE在参考范围内或GWR值大于1.3的患者无/轻度HIE。具有个别不良预后发现的患者的绝对数量有限，且无法确定地评估组织病理学变化的功能性长期影响。
很少有小队列研究检查了CA后患者的组织病理学脑损伤。bjrklundetal建立了HIE组织病理学评估的SEND分类系统。我们对例未进行尸检的患者进行了研究，据我们所知，该研究代表了接受现代CA后治疗的此类患者中最大的尸检队列，似乎证实并扩展了先前的发现。组织病理学脑损伤最常见于海马和小脑，其次为皮质，脑干最少。总体而言，我们队列中26%的患者出现大脑皮质近乎完全的神经元死亡(SEND4)，42%至45%的患者出现海马和小脑近乎完全的神经元死亡。然而，12%的患者没有皮质神经元死亡。我们将组织病理学年龄与临床检查和神经预后结果相关联。皮质SEND评分为0-1(0%-30%神经元死亡)与CA后的再唤醒一致，表明相关神经元死亡本身并不排除良好的神经逻辑结果。只有3例皮质SEND评分大于1的患者在CA后苏醒，所有3例患者在稍后时间点均有可能的神经元损伤原因。因此，皮质SEND评分为2分或更高(30%神经元死亡)可能与大多数患者的觉醒不相符。因此，将皮质SEND2或更高水平的患者归类为重度HIE似乎是恰当的。虽然使用SEND分类没有可见神经元死亡的患者没有HIE的组织病理学证据，但大脑皮层中SEND1(神经元死亡高达30%)的患者最有可能包括一个异质性组，其中一些患者在存活的情况下可能已经获得了良好的神经系统长期预后。
由于预后参数经常用于维持生命治疗决策的终止，自验预言可能会混淆神经预后。我们的研究为几个预后参数提供了反对自验预言的证据。考虑混杂因素，CA后48至96小时发送SSEPs、抑制EEG、NSE浓度大于67μg/L，脑CT图像GWR小于1.10，显示严重HIE。出现这些预后发现的患者中，HIE的严重程度分布相似(图2)，表明大多数患者出现了广泛至接近完全的皮质神经元死亡。除了1例早期血清NSE浓度升高的患者和该升高的混杂因素外，无皮质神经元死亡(SEND0)的患者均无上述任何不良预后发现。我们发现1例患者的爆发抑制EEG和3例患者的抑制EEG出现全身性周期性放电，不符合我们对严重HIE的严格组织病理学定义。4例患者均有相关的神经元死亡，但受感染的神经元不到30%；然而，在其它氧敏感区有超过30%的神经元死亡。我们无法确定这些患者如果存活下来会有什么样的结局。我们对多模式神经预测的分析(结果在补充)表明，由组织病理学确定的HIE严重程度随着不良预后发现的数量而增加。至少有2个预后不良强预测因子的大多数患者，其大脑皮层和海马区的神经元死亡超过60%。因此，我们的数据表明，当前指南推荐的多模式神经预后方法可能会降低错误地将不良预后分配给具有康复潜力的患者的风险。所有21例双侧缺失SSEP的患者均表现出严重的HIE，其中79%的患者表现出海马区近乎完全的神经死亡，这支持了临床研究的发现。无/轻度HIE患者的最低皮质SSEP波幅为0.5μV，与CA存活者的研究一致。Amorimet指出，SSEP预测不良结局的假阳性率可能高达7%。我们的尸检结果没有提供假阳性(双侧缺失SSEP)的证据，但21例患者的绝对人数太少，无法排除这种可能性。
先前的研究已发现使用NSE浓度预测不良结局的不同阈值(例如，在一项大型前瞻性多中心研究8中，CA后72小时为50μg/L，在一项大型回顾性多中心研究9中为90μg/L)。实验室或检测试剂盒之间的值可能不同。与先前的研究一致，我们仅发现2例无/轻度HIE但在CA后48小时以上NSE浓度高(最大值和μg/L)的患者，两者都有可能是NSE水平升高的混杂因素。CA后48小时以上NSE浓度高于67μg/L的所有其他患者均有严重的HIE。这两个例外情况强调了考虑NSE水平升高的潜在混杂因素的重要性，例如溶血和恶性肿瘤，以及对神经预测采用多模式方法的必要性，因为可能不知道单个患者中存在哪些混杂因素。用于预测预后不良的灰质-白质比阈值在以前的研究中有所不同。17AGWR阈值为1.10，用16个感兴趣区域手动确定，如果在CA后24小时以上进行CT成像，则预测结果不佳，假阳性率非常低，敏感性中等。支持先前研究的发现，在我们的尸检研究中，无/轻度HIE患者的最低GWR值为1.13。GWR评分低于1.10的患者中，总共有73%至79%出现近乎完全的皮质和海马神经死亡。在参考范围内，相当一部分GWR病患者患有严重的HIE。这一发现指出了一个事实，即相关的皮质神经元死亡可能与GWR的相关变化同时发生。然而，GWR值大于1.3的患者中很少出现严重的HIE，这可能表明CT成像在预测良好结局中的作用。这种可能性应在未来的CT成像研究中进一步评估。EEG模式的不同定义和中度评分者间的一致妨碍了神经预后研究中EEG结果的可比性。使用标准化术语，32项研究将EEG确定为重要的预后测试。支持高度恶性EEG模式作为不良结局的可靠预测因素，我们在所有9例背景受抑制的患者和16例突发抑制EEG患者中的15例中发现了严重的HIE。在高度恶性模式的所有患者中，抑制EEG伴海马神经元近乎完全死亡时，HIE的严重程度最明显，其次为爆发抑制，最不明显的是全身性周期性放电。根据我们的定义，7例在抑制背景下出现全身性周期性放电的患者中有3例显示无/轻度HIE(皮层神经元死亡30%)。然而，3例患者的海马或小脑SEND评分高。尚不清楚缺氧缺血性脑病的程度是否相符。如果这些患者存活下来，则具有良好的结果。基于锥体兴奋性突触对抑制性中间神经元的选择性缺血易感性，Tjepkema、Cloostermans等人开发了一个模型，其中即使这种细胞类型减少5%也会导致皮质去抑制，导致广泛的周期性放电。vanPutten等人报告说，20%至25%的具有广义周期放电的患者具有正常的磁共振成像发现，并且如果突触损伤有限，则产生广义周期放电的皮质网络可以恢复到正常EEG模式。引起猝发抑制EEG的病理生理学机制在中的讨论中有所描述补充。我们的SEND分类不能区分锥体细胞和中间神经元的损伤，突触损伤不能用苏木精-伊红染色分析。然而，尽管患者人数有限，我们的发现表明，超压背景下的广义周期性放电反映的HIE不如其他高度恶性EEG模式严重。根据最近的一项临床研究，我们关于脑电图结果的数据强调，对于突发抑制模式或全身周期性放电的个体患者，应考虑多模式预后和长期强化治疗的必要性。
与之前的研究一致，12，37在我们的研究中，EEG再活动缺失对于严重的组织病理学HIE不是高度特异性的，这一发现很可能可以用EEG时的镇静效应来解释。早期连续EEG研究表明，连续EEG背景早期恢复的患者无严重HIE。在我们的研究中，连续的脑电图背景并不能预测没有严重的组织病理学脑损伤损伤，这很可能是由于脑电图检查时间较晚（CA后的中位数为4天）。在3项研究中，皮质SSEP振幅大于2.5~3.0μV很少在无反应性觉醒综合征患者中发现，因此表明不存在严重的HIE。我们的尸检结果也与该观察结果一致:21例皮质SEP振幅大于2.7μV的患者中，仅2例出现30%以上的皮质神经元死亡。13例患者的血清NSE浓度在参考范围内，其中大多数无/轻度HIE。这些发现支持一项研究的结果，该研究显示CA后第3天NSE浓度低于17μg/L表明不存在严重的HIE.9持续的背景活动伴EEG反应性与取决于EEG时间的良好结果相关。在我们的队列中，持续的背景节律本身不允许预测HIE的严重程度。进行连续反应性EEG追踪的患者数量太少，无法得出结论。
局限性
这项研究有局限性。CA术后死亡的患者很少进行尸检。尚不清楚我们的结果是否适用于所有CA患者。此外，我们不能排除预后不良的患者接受尸检的可能性较低。因为脑病理学样本是在死后获得的，所以我们的队列可能偏向严重受累的患者。因此，在个体预后调查的分组分析中，SEND评分低的患者数量有限。并非所有患者的所有预后调查都是由于各种原因获得的，包括调查的可用性、预测完成前的死亡或死亡前意识的恢复。因此，必须谨慎解释不同预后研究之间的比较。我们使用SEND评分对HIE进行二分并不能确定患者如果存活下来将会获得的功能性长期结局。此外，我们重度HIE组的患者如果存活下来，可能有机会康复。相反，归类为无/轻度HIE且皮质区神经元死亡高达30%的个体患者，如果存活下来，可能无法恢复意识。尽管CA会导致全脑缺氧缺血，从而造成比其他脑部疾病更均一的损伤，但我们不能排除单个患者皮质中获得的样本并不代表整个皮质的情况。暂时恢复意识的患者的发现支持了我们的二分化，但无法得出关于组织病理学变化的功能性结果的结论。在解释我们的结果时，我们将自发循环恢复的第二个CA视为混杂因素。然而，似乎可能的是，在一些患者中，严重低血压/缺氧或其他未知因素的短暂发作可能导致预后后的第二原发性神经元损伤，从而混淆了对HIE严重程度的评估。为了改善尸检后的组织病理学检查，未来的研究可以使用神经元死亡的定量和额外的病理学染色来研究不同的细胞类型、突触损伤和受损的神经元回路。我们调查了一组接受或未接受目标温度管理的混合队列患者。先前的证据和病理生理学推理表明，目标温度管理对我们研究中评估的预后调查结果与HIE严重程度之间的关联有很大影响。此外，我们根据当前文献提供的定义重新评估了所有预后测试。执行和解释调查的专业知识是CA后可靠预测的关键，我们的结果适用于这种情况。
结论
在对例CA后死亡患者的组织病理学和尸检分析中，我们发现从SSEP、脑CT成像、EEG和血清NSE水平获得的预后不良的患者中存在严重的HIE，这支持了当前预测CA后不良结局的做法。然而，对于单项试验，我由于样本量有限；因此，我们的结果需要在未来的研究中证实。
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