疾病定义：胱氨酸贮积症（cystinosis）是指由于CTNS基因突变，导致溶酶体膜上L-胱氨酸转运蛋白缺乏，胱氨酸在溶酶体内蓄积，引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官功能障碍的常染色体隐性遗传病。
流行病学：国外的流行病学数据显示，胱氨酸贮积症在法国发病率为1/16.7万。肾病型胱氨酸病的发病率约为1/20万，患病率为1.6/万。中国仍缺乏相关数据。
发病机制：胱氨酸贮积症为位于染色体2的CTNS基因突变导致。CTNS基因存在12个外显子，编码7个蛋白分子，构成溶酶体跨膜通道cystinosin，溶酶体内的胱氨酸通过该通道转移至膜外。CTNS基因突变可导致cystinosin合成障碍，引起胱氨酸在溶酶体内蓄积，出现进行性细胞功能障碍。纯合突变通常表现为严重的婴儿型，而杂合突变通常表现为较温和的青少年型和眼病型。
临床表现：根据症状出现的年龄以及肾脏受累的严重程度，可将胱氨酸贮积症分为3种亚型，即：婴儿型、青少年型和眼病型：
1.婴儿型：也称肾病型，为最严重和最常见的类型，约占整个胱氨酸贮积症患者的95%。肾脏病变表现为继发性Fanconi综合征以及持续进行性的肾功能下降，无症状性的氨基酸尿是该型的首发表现。婴儿表现为生长发育落后、多饮、多尿、脱水电解质紊乱、呕吐、便秘及维生素D抵抗性佝偻病。如果不采取有效治疗，血肌酐水平在5岁之后出现明显升高，在10岁内可进展至终末期肾病（ESRD）。几乎所有早期未得到规律治疗及治疗依赖度差的婴儿型患者均会出现明显的肾外症状。角膜的胱氨酸结晶沉着为该病特征性表现，随着年龄的增长，逐渐出现畏光，角膜侵蚀、眼睑痉挛，视力下降。内分泌方面，胱氨酸沉积导致甲状腺组织纤维化及萎缩，可出现甲状腺功能低下；导致前胰岛分泌功能受损，胰岛素分泌及C肽功能降低，出现葡萄糖耐量异常及糖尿病。70%的男性患者可出现生殖功能低下，表现为精子活力降低。神经肌肉系统的症状随着年龄的增长而逐渐显现，一般在20岁以后，包括肌张力低下、震颤、语言发育延迟、精细运动受损、颅高压、行为异常及脑病。其他方面，还可出现皮肤、毛发的低色素沉着，皮肤老化、汗腺及唾液腺受损等表现。
2.青少年型:青少年型约占到胱氨酸贮积症的5%。因其基因型多为杂合突变，临床表现多出现较晚，症状相对温和。存在轻微的蛋白尿，轻度的Fanconi综合征，无明显的生长发育落后。终末期肾病通常在20～30岁以后出现。
3.眼病型:眼病型起病晚，以畏光为主要临床表现，裂隙灯检查可以见到明显的角膜胱氨酸结晶。几乎无肾脏及其他器官受损的表现。
辅助检查：
1.检测白细胞中胱氨酸水平：通过高效液相色谱法（HPLC）或液相色谱-质谱联用仪检测白细胞中的胱氨酸水平。该方法为诊断的金标准，具有较高的敏感性及特异性，但对仪器及检验人员要求高，目前国内不可进行该检测。
2.基因检测：通过基因分析检测CTNS基因突变情况，可以确诊95%的患者。
3.裂隙灯检测角膜胱氨酸晶体：通过裂隙灯检测特征性的角膜胱氨酸结晶，该种方法经济、简便、可行性高。但通常适用于1岁以上的患者，且不能作为监测患者治疗效果的手段。
诊断依据：婴儿/幼儿期出现生长发育迟缓、佝偻病、酸中*，多尿、多饮、糖尿、肾小管性蛋白尿、氨基酸尿等表现，查体可见角膜结晶病变、肾结石现象。结合白细胞中胱氨酸水平检测，裂隙灯检查角膜胱氨酸晶体，可临床疑诊胱氨酸贮积症。确诊需基因检测发现CTNS基因变异。
鉴别诊断：
1.胱氨酸尿症：胱氨酸尿症是以一种尿胱氨酸重吸收障碍为特点的常染色体隐性遗传病。以尿中高浓度胱氨酸为特点，其主要特征是尿液中排泄过量的L-胱氨酸和临床可出现复发性胱氨酸结石，产生尿路刺激症状。可通过高通量基因测序高效鉴别诊断。
2.酪氨酸血症：本病多于婴儿期起病，患者体内酪氨酸分解代谢受阻，*性代谢物蓄积，导致严重肝功能损害、肾小管功能障碍及神经危象。通常依据典型的生化改变（血、尿酪氨酸水平升高，伴血酪氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸水平升高）可明确诊断，分子遗传学检测FAH基因存在双等位基因突变可作为诊断的金标准。
3.半乳糖血症：因半乳糖转化成葡萄糖的代谢过程中相关酶的缺陷而导致的遗传代谢性疾病。患儿多在围生期发病，表现为呕吐、腹泻、嗜睡等症状，继而伴有*疸、肝肿大、低血糖症、肾功能及凝血功能等异常，且反复感染(尤其是革兰阴性菌感染)。可通过半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（GALT酶）活性测定或其相应代谢产物监测协助诊断，确诊本病则需基因检测。
胱氨酸贮积症是一种全身性疾病，需要多学科的临床合作才能快速诊断和正确治疗。肾脏Fanconi综合征和肾外并发症的最佳对症治疗是结合半胱胺，即特异性胱氨酸消耗疗法是胱氨酸病治疗的主要方法。早期诊断对于确保更好地控制胱氨酸病至关重要，可确保更好的生长并延迟ESRD和大多数肾外并发症的发作。
1.疾病筛查：目前尚无法对新生儿进行胱氨酸病筛查。产前诊断可通过羊膜腔穿刺及羊膜细胞培养，结合分子生物学技术，但仅限于有家族史的患者。如果已知年长同胞的CTNS突变，可以对胎儿进行特异性筛查试验，以检测是否存在这些突变。或者可以测定绒毛膜或培养的羊膜细胞的胱氨酸含量。如果未进行产前检查且无法进行基因检测，我们建议每月筛查一次血液和尿液，以检测肾脏Fanconi综合征，直至6个月大。一旦确诊为胱氨酸贮积症，应早期开始半胱胺治疗。
2.对症治疗：胱氨酸贮积症的对症支持治疗旨在：
①维持体液和补充电解质，维持酸碱平衡；
②提供营养支持；
③预防佝偻病；
④补充缺乏的激素。
根据患者的疾病阶段、脏器功能及个体状况进行选择。对症治疗方法包括营养支持和维持水电解质平衡。口服枸椽酸氢钾钠有助于碱化尿液，溶解并预防结石。婴儿早期应补充双磷酸钠、钙、维生素D3和左卡尼汀，保证营养，治疗骨质疏松。虽然胱氨酸贮积症患儿不缺乏生长激素，但对于严重矮小患儿可适当使用生长激素，有助于促进患儿身高增长。对于甲状腺功能减低的患者，需补充甲状腺素。对于性腺功能减退的男性患者，可给予睾酮替代治疗。在肾功能衰竭的情况下，肾移植是治疗的选择。由于肾移植不会复发，可以治愈终末期肾病，但对多系统并发症没有影响，所以即使在肾移植后也需要继续进行半胱胺治疗。
3.骨骼管理：胱氨酸贮积症患儿就诊时可发现低磷性佝偻病，治疗和预防都是以给予磷酸盐补充剂和活性维生素D制剂为主。
4.营养生长管理：胱氨酸贮积症患儿常有（严重）喂养困难，因此建议胱氨酸贮积症患儿在确诊后尽快开始管饲，以防止喂养问题和重度脱水期，并能够正确给予药物和电解质补充剂。
5.内分泌管理：内分泌病常见于胱氨酸贮积症患者，在胱氨酸贮积症患者的长期随访中，纳入内分泌病的生化筛查很重要。我们建议每年至少测量一次促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（T4）水平来检测甲状腺功能，并监测12-18岁之间的青春期发育。
6.肝肾功能管理：每3-6月监测患者的尿量、尿常规、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白、肾功能并做肾脏超声检查。在没有经过半胱胺充分治疗的胱氨酸贮积症患者中15岁前多出现肝脏及脾脏增大，建议每年至少测量一次肝酶水平，包括天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶。
1.酒石酸半胱胺（Cysteaminebitartrate）：是针对胱氨酸贮积症的靶向治疗药物，旨在消耗细胞中溶酶体内的胱氨酸。该药物分别于年、年在美国和欧洲获批用于治疗儿童和成人的肾病型胱氨酸贮积症。研究表明：该药物治疗可使ESRD的进展延缓6~10年，预防或延缓某些肾外并发症的发生，如甲状腺功能异常、减少肌病的发生，还能延迟肺和胰腺功能障碍的发生，并在婴儿早期就能预防生长发育障碍。1岁以内就接受半胱胺药物治疗的患儿，能达到最佳疗效。目前该药物在国内已有一例患者应用的报道：年12月，医院肾内科主任张碧丽教授团队报道了1例CTNS基因突变c.GA(p.GlyArg)致胱氨酸贮积症患儿的临床表现，同时将针对病因的药物酒石酸半胱胺首次应用在中国患者治疗中（患者通过“海南临床急需进口药品申报”医院接受酒石酸半胱胺的治疗），并对该患儿进行了长期随访，评估了酒石酸半胱胺的临床疗效和安全性。年FDA及欧盟批准了一种长效的缓释胶囊酒石酸半胱胺药物，该药小肠吸收率高，作用周期长，每日服用2次，具有良好的应用前景。
2.盐酸半胱胺滴眼液（Cysteaminehydrochloride）：可用于眼病性胱氨酸贮积症或者肾病型胱氨酸贮积症的角膜结晶治疗，每日滴眼4次，应用数周后眼部症状即可明显改善，角膜结晶消失。目前该药通过“海南临床急需进口药品申报”在中国可及。
3.造血干细胞疗法：一项临床试验中，纳入6名患有胱氨酸贮积症的患者，以评估造血干细胞移植的安全性和有效性。这种治疗可以消除或减少与胱氨酸病有关的肾脏恶化以及减少并发症。
肾脏内科；眼科；内分泌遗传代谢科；儿科
CTNS基因；胱氨酸贮积；酒石酸半胱胺；肾损害；多学科管理
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