新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic?encephalopathy,?HIE)是围生期窒息或缺氧所致的新生儿脑损伤,是新生儿死亡的重要原因,也是癫癎、脑瘫等婴幼儿神经和运动系统功能障碍的常见原因。在全球范围内,活产足月儿的HIE发病率约为1‰~8‰,即使在发达国家,其发病率也可达1.5‰~2‰。其中约15%~20%的患儿出生后死亡,约25%存活患儿会伴有较严重的智力障碍或运动缺陷,给患儿、社会和家庭带来了沉重的负担。因此,如何治疗和预防HIE一直是国内外研究的重点和热点。脑是人体代谢较活跃的组织之一,其重量约为体重的2%,但耗氧量可占整体的20%~25%,对缺氧十分敏感。脑缺氧缺血(hypoxic-ischemia,?HI)损伤后的发病机制涉及能量衰竭、自由基的产生、脂质过氧化、炎症因子、兴奋性氨基酸*性、水通道蛋白失控、钙通道异常、细胞内钙离子超载等因素。各种机制相互作用,最终导致神经细胞水肿、变性、坏死和凋亡,脑组织完整性受损等。本文将重点对能量衰竭在HIE中的作用进行阐述。
1 能量衰竭在HIE病程中的作用和地位脑组织代谢活跃,除耗氧量高外,还体现在其能量消耗高:仅占体重2%的脑组织每日消耗的能量约占整体的20%,消耗的葡萄糖量约占整体的25%,故HIE造成的能量衰竭对脑组织有十分重要的影响。在HIE早期,缺氧条件下的脑组织通过低效的葡萄糖无氧代谢供能,使脑内高能磷酸化合物水平迅速下降,脑内能量储备的迅速耗竭导致了Na+-K+泵功能障碍等一系列细胞活动异常,即为原发性能量衰竭,多发生在HI后的6h内。继发性能量衰竭通常发生在HI后6~48h,由初始损伤引发的广泛反应导致的线粒体功能障碍所致,会进一步加剧脑组织损伤,且其严重程度与患儿神经系统功能预后密切相关。
值得注意的是,在继发性能量衰竭开始前的一段时间里,细胞内的氧化代谢可部分或完全的恢复,这一短暂恢复期也被称为“潜伏期”,为减缓或防止继发性能量衰竭带来的严重脑损伤提供了关键的治疗时机,在此潜伏期内对HIE进行早期治疗十分重要,现普遍将出生后6h内定为开始治疗的最佳时机。此外,由于临床上无法预测HI损伤发生的时间,且对宫内的HI损伤尚无相应的治疗方法,故对HIE而言,积极有效的预防方案比损伤后的治疗更有价值。近年来,许多研究针对能量衰竭这一核心病理过程,进行了相应的早期治疗和预防方法的探索。
2 针对能量衰竭的HIE治疗方法和/或预防措施2.1 亚低温治疗
HIE损伤是一个连续、不间断的病理过程,各种治疗多通过中断或缩短病程来发挥神经保护作用。由于潜伏期内神经元可部分或完全暂时性地恢复正常,故在此“时间窗”内开始治疗显得尤为重要,且实施越早取得效果越好。研究表明,温度每降低1摄氏度,脑代谢可减少约5%。亚低温治疗可通过降低脑部温度、减少脑组织代谢、降低能量需求以缓解能量供需矛盾,从而防止组织细胞的*素积聚及凋亡,减轻脑损伤。?有研究显示,亚低温治疗可显著降低足月儿18月龄时的病死率和严重伤残发生率,且18月龄时,存活患儿神经功能正常的比率明显增加。目前,亚低温治疗HIE的安全性和有效性得到了越来越多的认可,许多国家已将亚低温治疗作为新生儿HIE的常规疗法,相关指南也将其列入了新生儿窒息复苏后的常规管理办法,但亚低温治疗仍有其局限性。如:治疗时间窗短,最好在患儿出生后6?h内实施治疗;应用对象受限,主要应用于胎龄大于35周、出生体重大于1??g的中重度患儿,且对重度患儿疗效较差;应用场合受限,多推荐在设施、技医院中开展。此外,亚低温治疗也存在风险,如部分患儿可发生低血压、QT间期延长、血小板减少、硬肿症、代谢及电解质紊乱等不良反应,同时,尽管亚低温治疗可以在一定程度上减少HIE的死亡率,但其对神经系统功能障碍的改善作用并没有达到预期。所以,探索HIE治疗方法的研究仍在继续,同时,如何使亚低温疗法的疗效最大化也是研究者们关心的问题。
研究者尝试在亚低温治疗过程中联合使用具有神经保护作用的措施,以期优化亚低温疗法的疗效。其中,氩气和氙气曾备受