关键词：脑出血，低温，脑内出血，方法学，神经保护，康复，卒中，治疗
介绍颅内出血(ICH)仍然是一种破坏性疾病，是一种最致命的卒中形式，尽管经过多年的试验和研究，6个月内死亡率仍超过30%。ICH后立即发生的继发性水肿(PHE)和炎症加重了出血的直接机械性损伤。组织丢失可能会持续几个月，因此有可能采用独特的神经保护策略。微创手术清除血肿仍是一种有希望的治疗方法，但到目前为止，还没有一项随机对照试验能够证明其显著的益处。治疗性低温(TH)在短暂性局灶性缺血的临床前模型中已被证明可以减少组织损伤，多年来一直被认为是心脏骤停后强有力的神经保护剂。虽然TH的一些神经保护作用在心脏间隙中有限，但它仍可能是一种有吸引力的方式来阻断ICH后的神经炎症。实际上，低体温是一种有趣的治疗模式，需要进行剂量摸索研究，检查降温的深度和持续时间，类似于药物试验。为了更好地理解目前的证据，我们对临床前和临床研究进行了系统的回顾，重点是TH降温方案，并对临床前研究进行了meta分析。材料和方法搜索策略和流程本综述是根据PRISMAP系统评价方案的准备指南进行的。检索了三个数据库：MEDLINE,SCOPUS,和EMBASE。每个数据库的搜索词可以在补充表I中找到。文献结果被导入Covidence系统审查软件(VERITASHealthInnovation，澳大利亚墨尔本)进行审查。剔除重复研究后，两位作者(TB和RB)根据标题和摘要对研究进行筛选。相关文章被输出全文审查，两位作者(TB和ZT/LA)利用纳入和排除标准纳入研究，以进行最终定性综合。至少有两位作者(TB和ZT/LA/JD)独立提取了相关的方法部分和主要结论。纳入和排除标准纳入标准为：(1)诊断为出血性卒中的成人患者；(2)既有出血性卒中又有缺血性卒中的成人患者，其中自发性出血性卒中的患者可以单独提取；(3)治疗性低温(低于37℃)的患者；(4)已报道的治疗方法。排除标准为：(1)无对照组；(2)无出血转归、缺氧缺血性脑病或蛛网膜下腔出血的缺血性卒中患者；(3)以新生儿为研究对象。临床前研究的纳入标准为：(1)动物ICH模型；(2)治疗性低温(低于37℃)治疗ICH或ICH相关症状；(3)已报道的治疗方法。临床前研究的排除标准是：(1)无对照组；(2)有缺血性卒中或缺氧缺血性脑病的动物模型；(3)有ICH以外的附加条件(如诱发或模拟肿瘤)的动物模型。所有综述、meta分析、观察性研究和评论都被排除在外。方法学质量评价两名评审员(TB，JD)独立评估了所有研究的偏倚风险和方法质量；任何争议都由第三名评审员CK调解。临床前研究质量评估的评分系统是使用最新的STAIR推荐临床前试验研究设计，以及崔等人在动物模型中评估去铁胺治疗ICH的研究设计。以下标准的存在分别获得1分，总共10分：(1)剂量反应；(2)治疗窗口；(3)结果测量；(4)急性结果测量评估；(5)慢性结果测量评估；(6)生理监测；(7)随机化；(8)盲法；(9)动物年龄；(10)动物性别。在临床试验中，使用物理疗法证据数据库(Pedro)量表的修订版作为评估偏倚风险的工具。该Pedro量表由10个条目组成：随机分配、分配的隐蔽性、基线等价性、受试者盲、治疗师盲、评估者盲、意向治疗分析、充分的随访、组间统计分析、数据变异性测量和点数估计。meta分析计算四种结果的标准化平均差值：血脑屏障(BBB)破坏、脑含水量、血肿量和组织损失量。由于报告了多项行为测量，因此对这一结果进行了两水平meta分析，其中计算了每项研究的标准化平均差异和标准误差，然后合并。考虑到测量和报告的相当大的异质性，对所有结果进行了随机效应分析。每个结果的异质性用Cochrane‘sQ统计检验，发表论文偏倚通过漏斗图不对称来分析。对每个结果进行混合方法Meta回归，调整随机的研究间方差和固定的研究内方差。第二个混合方法Meta回归模型调整上述因素和附加固定效应：平均研究低温应用延迟和平均研究低温治疗持续时间。使用RevmanV5.3软件(北欧Cochrane中心，Cochrane协作，丹麦哥本哈根)进行Meta分析。用SASRV9.4软件(美国北卡罗来纳州卡里市SASInstituteInc)。结果研究的特征最初的搜索产生了篇研究；篇因重复被删除，篇研究按照标题和摘要进行筛选，其中篇被认为是无关的。通过全文分析筛选了个，并根据纳入和排除标准对其资格进行了评估。最终出现的26项研究包括21项临床前研究和5项临床研究。图1概述了研究选择的流程。很大一部分研究被排除在综述之外，因为他们将蛛网膜下腔出血(SAH)归类为ICH，或者没有包括匹配的对照组。治疗性低温在ICH临床前模型中的应用临床前实验设计在不同的研究中是不同的，许多研究进行了多个实验，而不是单一的控制组。TH组经常与常温和假ICH手术进行比较，在这两种手术中从未诱发ICH。胶原酶和自体血液注射是最常见的ICH诱导方法，各种研究确定了全身和局部降温策略。共有16项研究使用了Spraogue-Dawley大鼠，3项使用了Wistar大鼠，1项使用了C57/BL6小鼠，1项使用了猪模型。10项研究通过寒冷环境和/或蒸发热损失进行全身降温；1项研究使用全身药物降温；6项研究使用局部植入降温盘管；3项研究使用局部固定的Peltier降温金属板；1项研究同时使用全身冷藏室降温和局部植入降温线圈。全身降温目标温度从30℃到33℃，而局部降温目标温度从11℃到33℃。图2概述了临床前研究的几个关键相对频率，而补充表II和III分别包含每个纳入研究的质量分数和描述性特征。混合方法通过研究质量分数对效果大小进行回归，没有发现研究质量与任何结果的改善分数之间的显著相关性：行为分数(β=0.，p=0.)、血脑屏障破坏(β=-0.，p=0.)、脑含水量(β=-0.，p=0.)、血肿量(β=0.，p=0.)或组织损失量(β=-0.，p=0.)。大多数临床前研究报告了行为结果，使用了各种各样的方法。发现了有利于低温治疗的总体效果。(图3(a)：ES=0.43，p=0.02)，尽管异质性很高(图3(a)：X2=61.67，df=14，p≤0.0)。视觉上漏斗图(补充图I(A))，未发现明显的出版物偏倚。在7项临床前研究中报告了血脑屏障破坏，所有这些研究都是通过Evan‘sBlue外渗来衡量的。有利于低温治疗的总体效果被发现(图3(b)：ES=2.73，p≤0.0)。在这一分析中，异质性并不显著(图3(b)：X2=11.15，df=6，p=0.08)。视觉上漏斗图(补充图I(b))，未发现明显的出版物偏倚。13项研究报告了脑水肿的结果，用大脑水分含量来衡量。发现了有利于低温治疗的总体效果(图3(c):ES=1.32,p=0.)。在这项分析中，异质性是显著的(图3(c):X2=77.59,df=12,p≤0.0)。视觉上漏斗图(补充图I(c))，未发现明显的出版物偏倚。8项研究使用自体血液模拟血肿，8项使用胶原酶注射，3项使用凝血酶注射，1项研究使用FeCl2注射，1项研究同时使用凝血酶和胶原酶注射。这项分析排除了自体模拟血肿，因为在这种模式下没有进行性出血。有9项研究有进行性血肿类型，并报告了血肿体积以不同方式发生变化，并纳入了这项分析。虽然降温的平均效果有利于常温治疗，但总体上没有发现明显的降温效果(图4(a):ES=-0.24,p=0.12)。在这项分析中，异质性并不显著(图4(a):X2=10.15,df=8,p=0.25)。视觉上漏斗图(补充图I(d))，未发现明显的出版物偏倚。8项研究报告了组织丢失的结果，通过病变体积或总组织丢失来衡量，并被包括在这项分析中。未发现总体效果(图4(b):ES=0.06,p=0.68)。在这项分析中，异质性并不显著(图4(c):X2=10.09,df=8,p=0.18)。视觉上漏斗图(补充图I(e))，未发现明显的出版物偏倚。混合方法对研究和研究内方差调整后的每个结果的Meta回归并没有显著改变效应大小或显著性(补充表IV)。对低温治疗延迟、治疗持续时间以及局部降温与全身降温的额外调整显示，在任何结果中都没有显著相关性(补充表V)。临床试验中的治疗性低温临床研究包括两个随机对照试验(RCT)、一个非随机前瞻性研究和两个历史对照试验。研究在中国、马来西亚和德国进行。临床研究的平均Pedro得分为4.4，除一项研究外，所有研究的得分均为5。没有一项研究符合对照试验“良好质量”的预定定义(补充图二)。大多数研究是非随机的或使用历史队列作为对照，因此不允许盲目或分配隐藏。表1概述了各个研究设计、TH方案和维护的细节。确定了两个随机对照试验，但随访期较短，没有描述盲法或分配隐藏方案。Abdullah和Husin进行了一项非随机、非盲目的前瞻性研究，最低分为2分。由于两项研究结果报告的高度异质性，没有进行meta分析(补充表VI)。Staykov等人和Volbers等人都评估了与历史上配对的对照组相比，使用轻度全身降温的情况。Staykov等人发现，立即降温后PHE显著降低，血肿增长没有明显变化。TH组肺炎和寒战显著增加，对功能结果无明显益处。Volbers等人改变了出血后降温的延迟，发现在两天内降温后水肿显著减轻，而当出血后四天开始降温时，对水肿没有显著影响。TH的持续时间也是不同的，在延长降温时间方面没有显著差异(表2)。Su等人是唯一一项通过头巾诱导局部降温的研究。最低限度的临床结果被报道，但与对照组相比，降温组的功能结果有显著改善。据报道，SPECT成像测量的局部脑血流量也有所增加(表2)。赵等人是唯一一项评估ICH清除和TH联合治疗的研究，也是唯一一项通过表面降温诱导全身低温的研究。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分在两个随访期均显著降低；然而，随访期仅限于7天，几乎没有描述其他临床特征。这项研究是随机进行的，样本量是所有试验中最大的，有名受试者。该研究的主要目的是确定TH对炎性标志物的影响，显示与对照组相比，降温组肿瘤坏死因子α(TNF-α)和活化β细胞核因子Kappa-轻链增强剂(NF-kb)显著降低(表2)。讨论对TH治疗ICH的文献进行了系统的综述，确定了21项临床前研究和5项临床研究，将TH与对照组进行了比较。目前的临床前证据表明，TH治疗后在行为、血脑屏障紊乱和水肿结果方面有显著改善，但在人类中尚未进行确凿的临床RCTs。临床前研究的meta分析发现，TH对ICH相关损伤有明显的益处，可改善神经预后，减少血肿周围的水肿，并减少血脑屏障的破坏。这一分析扩展了Melmed和Lyden之前的工作，增加了在此期间进行的其他研究，包括临床研究。在我们的分析中，我们将病变大小分为两个常见的报道成分：血肿扩大和ICH相关组织丢失。我们的发现发现组织丢失不受TH的影响，尽管血肿量也被发现不显著，但与TH相关的有明显的扩张趋势。TH引起的血肿扩大被认为是出血后不久血压升高、凝血障碍抑制或延迟再出血的倾向所致。这种影响可能是多方面的，需要进行仔细的临床前实验，以确定TH能否在促进TH对脑水肿和BBB破坏的有益作用的同时，将TH对血肿扩大的潜在有害影响降至最低。如果没有一致的显著结果表明血肿扩大导致的ICH，这种关系很难确定。这在临床上很重要，因为TH对凝血和血肿生长的潜在负面影响是未来临床RCT的主要问题。虽然一些临床前研究表明，在胶原酶ICH模型中，早期降温后出血增加的趋势，但meta回归分析表明，降温方案元素并不显著影响降温的总体积极效果。虽然这可能表明ICH的结果是剂量无关的，但在临床前研究中，设计上存在着广泛的差异，特别是在TH的剂量方面，这可能限制了Meta回归检测趋势的能力。虽然是决定性的，但临床前的证据可以通过额外的测试来改进。所有的血脑屏障分析都是使用Evan’sBlue外渗法进行的，这一点此前曾受到批评。除了一项临床前研究外，所有研究都是在幼年或成年大鼠或小鼠身上进行的，其中一项研究使用了成年猪。这与大多数ICH患者有很大不同，后者往往是老年人。使用更年轻的动物模型可能高估了TH在现实世界中的真实效果。使用较老的或高血压动物模型进行额外的临床前试验将支持目前的临床前证据水平。这些研究还可能更好地揭示降温导致再出血的潜在风险，因为众所周知，高血压大鼠出血的风险更大。这一meta分析的主要局限性是将干预措施结合起来进行分析；许多临床前研究使用相同的对照组来测试具有不同样本量的干预组，如果对它们进行独立评估，这将人为地增加样本量。虽然这巩固了在水肿、血脑屏障和神经行为评分方面的重要发现，但这也可以解释为什么血肿量被发现是微不足道的。未来的临床前工作应该开始集中在中心的ICH诱导策略和降温方案上，以便清楚地区分最佳的程序。临床试验中缺乏确定的结果也可能是由于临床前和临床降温方案之间的不一致所致。很大一部分临床前研究使用焦点降温方法来诱导TH。全身降温的副作用是有文献记载的，局灶性降温可以达到TH的好处，同时最大限度地减少全身降温的缺陷。Su等人是唯一一项进行了评估局部降温使用情况的对照临床研究的研究，发现与对照组相比，冷凝组的功能结果有显著改善。近年来，利用经颅和鼻腔降温技术进行了几项非对照临床研究，开发特定的工具和技术来诱导ICH局部降温将是有益的，并与更大规模的对照研究相结合。与已确定的人体试验相比，所有临床前研究中出血和TH开始之间的时间都较短，这可能是由于快速降温ICH患者的固有障碍。虽然这可能解释了在临床前结果中减少水肿的好处增加，但TH对出血后立即血肿生长产生负面影响的可能性最高，因此增加了快速降温的风险。临床前研究发现，与人体试验相比，降温持续时间明显缩短。除Abdullah等人外，所有临床试验报告的降温持续时间为3天或更长时间，而只有7项临床前试验的降温持续时间超过24小时。考虑到水肿的立即开始和增长，短期降温可能足以抑制出血引起的炎性级联的演变，正如临床前研究结果所建议的那样，但已知PHE会在几天内进展，如果长期TH的副作用能够减轻，增加降温时间可能会进一步改善预后。临床前和临床资料中明显缺乏的是TH与降温前微创血肿清除术的结合。赵等人是唯一项测试这种联合疗法的研究，发现神经评分得到改善，炎症标志物减少。中国已经采用手术清除ICH血肿作为干预的标准，这解释了赵等人增加的样本量。一项单独的meta分析报告了TH结合血肿清除所带来的益处，但所有研究都以中文发表，没有一篇被引用的文章能够被识别或证实。大量的临床前数据表明，TH仍可能是治疗ICH的一条有前景的策略；然而，缺乏实质性的临床证据抑制了乐观情绪。为了证明TH在改善ICH预后方面是有效的，需要进一步优化降温方案，以达到最佳效果，同时最大限度地减少潜在的负面影响，如加重出血、抑制有益的炎症或干扰大脑可塑性。已经进行了大量的临床前实验，尽管临床前降温程序各不相同，但对于受控的人体研究来说，试图重现临床前发现的成功是很重要的。未来的临床试验必须从动物研究中确定的降温方案进行推断，以优化关键机制，同时考虑到分类和临床设置的差异。值得注意的是，临床前工作在程序上是不同的，并且还没有明确的成功的方案。尽管如此，找到局部降温的方法对虚弱的ICH患者群体有明显的好处，他们正在与寒战、肺炎和其他全身降温效应作斗争。TH联合血肿清除策略可能会使患者进一步受益。这可能被证明是一种共生的结合，血肿清除侧重于将出血的占位效应和铁*性降至最低，TH侧重于将继发性炎症反应降至最低。重要的是要进行更多的RCTs，以确定适合这一患者群体的最佳降温方案，并从临床前试验的进一步研究中获得重要信息。?
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