研究目的：在心脏骤停后接受目标温度管理的患者中，镇静和神经肌肉阻滞方案可缓解患者的不适并控制寒颤。而这些相关方案在各研究中心之间有很大差异，并可能会对患者预后造成影响。
研究设计：年至年间，将20个研究中心连续收入的心脏骤停复苏后患者，前瞻性地纳入到国际心脏骤停登记处。并通过调研获得了每个中心的镇静和寒颤治疗管理的附加数据。镇静和寒颤治疗管理方案分为：1、递增剂量的镇静+最小或无神经肌肉阻滞，2、持续镇静或计划性神经肌肉阻滞，3、镇静+根据需要进行神经肌肉阻滞。良好预后定义为大脑功能类别评分为1或2。我们建立了一个逻辑回归层次模型，包括两个层面（患者层面的数据，标准混杂因素为1级，医院为2级），以及将镇静和医院层面的固有效应。通过6个月时的独立大脑功能评分来判定主要预后。
研究地点：年至年欧洲和美国的心脏骤停接收中心。
研究对象：在国际心脏骤停登记处登记的名18岁及以上年龄的心脏骤停患者。
干预措施：无。
数据提取与主要结果：患者平均年龄为62±15岁，36%为女性，77%为院外停搏，平均缺血时间为24（±18）分钟。镇静和寒颤方案2和方案3（参照于方案1）的调整后优势比分别为1.13（0.74-1.73；p=0.56）和1.45（1.00-2.13；p=0.）（年龄、自主循环恢复、停搏位置、目击者、初始心律、旁观者心肺复苏、除颤、病史、医院规模）。
结论：与使用递增镇静剂量+无神经肌肉阻滞的中心相比，在调整的潜在混杂因素后，在需求性使用神经肌肉阻滞中心治疗的心脏骤停患者获得良好预后的几率增加。这些发现应在前瞻性研究中得到进一步证实。
关键词：镇痛镇静；麻醉；心脏骤停；缺氧缺血性脑病；镇静；寒颤。
引言：
目标温度管理（TTM）可改善心脏骤停后缺氧缺血性脑病患者的功能预后，并对恢复自主循环（ROSC）后的患者也有益处。镇静和镇痛药物以及神经肌肉阻滞（NMB）药物通常在TTM期间用于提升舒适度、抑制寒颤和降低代谢，但其最佳应用方案未知，且不同机构用药策略差异很大。TTM期间，寒颤会增加全身代谢率、降低脑氧水平、增加颅内压并导致体温变化，上述每种情况都会加重继发性神经损伤。为了抵消这些影响，人们提出了不同的治疗策略，从单纯高剂量的镇静镇痛到低剂量镇静镇痛+间歇或连续NMB。在其他内科、外科疾病ICU人群中，深度镇静与较差的预后相关。在TTM期间，观察性研究表明，由于代谢受损，镇静、镇痛剂会产生累积，这将会延迟唤醒，混淆神经系统功能评估，并可能导致生命支持的不当撤出。深度镇静也可能导致更多的低血压情况，无论是否降低心脏指数，这都可能影响预后。TTM期间NMB的治疗方法也存在很大差异，从建议避免使用NMB到“持续应用可改善心脏停搏后预后”的观察数据。由于这些原因，在危重病患者的治疗中，镇静的优化是至关重要的，镇静对接受TTM的心脏骤停幸存者的具体影响可能是深远的，但尚不清楚。解答这一问题的现有文献采用单中心数据将NMB剂量与预后联系起来；但是，它可能没有适当调整潜在疾病严重程度的影响，并且对于极严重的脑损伤患者来说，寒颤较少会使分析情况复杂化。仅有的一项比较NMB连续给药与按需给药的随机试验，也增加了按需给药组的镇静剂量，这使得实验结果难以解释。为了解决这些争议和矛盾，我们评估了国际心脏骤停登记处（INTCAR）的镇静和寒颤治疗管理方案，该登记处是一个多中心登记处，记录了院内、院外心脏骤停后成功复苏的患者。材料与方法：
研究中心与患者：我们的研究包括年至年间参与INTCAR注册的中心。INTCAR注册表由两个迭代组成：年至年的1.0数据集和年至年的2.0数据集。该回顾性数据集中的核心共同变量被合并用于该分析。各中心连续收录了院内或院外心脏骤停后入住ICU的成年患者。且仅收录接受TTM治疗的患者，而根据当地最佳实践经验，病人管理方式也有所不同。数据库主要保存在瑞典隆德。中心以志愿者的身份参与登记，登记患者无偿，所有中心均获得了机构审查委员会的批准。1.0和2.0迭代的合并以及下面的分析在R软件版本1.0.中运作。镇静与患者治疗方式：患者镇静数据不属于INTCAR数据库的一部分。使用塔夫茨大学（TuftsUniversity）主持的一项基于研究电子数据采集的调查，评估了中心特定的镇静和寒颤治疗方式（SPs）。调查通过电子邮件发送给INTCAR系统中列出的调查人员，在一周的不同时间最多发送三次。INTCAR的管理员随后直接联系了没有回复的中心，并要求他们完成调查。两名研究人员根据调查结果将中心独立分为三类：sp1：持续剂量镇静+最小或无神经肌肉阻滞，sp2：镇静+持续或计划性神经肌肉阻滞，sp3：镇静+根据需要进行神经肌肉阻滞。只纳入分析至少招收20名患者并完成调查的中心。
预后：主要预后是6个月时的大脑功能分类（CPC），作为二分变量，良好预后定义为CPC评分1-2，不良预后定义为CPC评分3-5。次要预后是ICU出院时的CPC。通过回顾病历或致电患者及其代理人评估6个月的CPC结果。
预测因子：两次INTCAR迭代中的候选变量包括年龄、性别、既往疾病的数量（冠心病、充血性心力衰竭、心律失常、慢性阻塞性肺病、高血压、慢性肾病、神经系统疾病、肝病、恶性肿瘤、肥胖、胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病）、缺血时间、停搏位置（院内与院外）、心律（电击复率、非电击复率和未知）、旁观者心肺复苏（CPR）、见证下心肺复苏、每个中心的床位数量以及中心所在国家（欧洲与美国）。这些数据提取自各个中心的记录回顾，并上传到Lytics服务器。对连续变量进行线性假设测试。
数据丢失：对缺失数据进行评估，对缺失数据大于10%的变量进行多重插补。插补方法为预测平均度量法，根据与完整数据的最接近情况匹配，为每个遗漏数据点分配五个系数，然后随机选择供体样本，并返回观察值。重复10次并通过链式方程（mice）分析进行多元插补的结果汇总。
统计分析方法：预测因子分为患者水平集和中心水平集。为了解释中心、镇静药物使用和患者使用之间的共同差异，采用分层模型，将sp作为中心水平的固定效应，采用两个水平（第1级患者和第2级中心）。解释变量在很大程度上被视为“是/否”二分变量，用连续变量评估预后变量的logit线性。年龄按十年分组，ROSC按5分钟间隔分组。过去的病史包括上述相关的入院前诊断。候选变量采用logistic回归进行单变量评估，如果p值小于0.20，则变量保留在模型中。根据临床重要性（ROSC、节律、位置、旁观者CPR），事先决定将某些选定变量强制纳入模型，而不考虑其显著性。
结果：
中心收录：35个合格的INTCAR中心接受了收录，20个（57%）做出了回应。根据调查结果，每个中心被分配到三个类别中的一个，分配者之间没有差异。
患者信息：数据集中包括20个中心的名患者。平均年龄为62（±15）岁，34%（n=）为女性，77%（n=）为院外停搏。电击复率和非电击复率的发生率相似，平均缺血时间为24（±18）分钟。表1中描述了其他特征，包括来自完整INTCAR数据集的特征。在6个月的随访中，例（32%）有良好的预后，在ICU出院时也有类似的预后（例[31%]。
数据丢失：23%的患者中至少有一个变量缺失。11%的患者有一个以上的缺失数据变量。缺少数据的最常见变量是旁观者CPR。采用五种插补进行多重插补，并汇总用于最终分析。
模型建立：变量是从描述心脏骤停后预后预测的现有文献中预先选择的。由于原始变量与输出变量之间的非线性关系，年龄和ROSC从连续变量变为区间变量。模型建立后，对先验交互作用进行了测试，未发现显著性。所有单变量变量均为显著变量，并保留在模型中。首先，测试每种预后镇静水平的总体p值，然后测试参照SP1的三种SP情况。
模型详述：模型中保留的变量包括年龄、性别、停搏位置、病史、缺血时间、见证停搏、旁观者CPR、心律、国家、医院规模。
按镇静类别划分的预后：对于参照SP1的6个月CPC评分的主要结果，总体p值显著，为0.。SP2和SP3良好结果的未调整优势比分别为1.19（0.88–1.42；p=0.07）和1.65（1.40–1.97；p0.）。SP2和SP3的调整后优势比分别为1.13（0.74-1.73；p=0.56）和1.45（1.00-2.13；p=0.）（图1）。对于二分法ICU出院CPC的第二终点，总体p值显著，为0.。SP2和SP3的良好结果的未调整优势比分别为1.10（0.90–1.34；p=0.34）和1.69（1.41–2.01；p0.），SP2和SP3的调整优势比分别为0.86（0.55–1.35；p=0.52）和1.46（0.97–2.20；p=0.07），均参照SP1（图2）。
讨论：
在心脏骤停后接受TTM的患者中，与使用递增镇静剂量+限制NMB（包括调整主要混杂因素后）的中心相比，根据需求使用NMB辅助治疗方案的中心的患者的功能预后改善。本研究是评估镇静和NMB对心脏骤停后预后影响的最大研究。目前的指南建议在普通ICU人群中使用“轻度”镇静（即清醒和有反应），这与改善预后相关，但将这种方法应用于接受TTM的心脏骤停后患者是不合适的。脑损伤患者的镇静深度监测尚未得到验证，因为精神状态变化可能是继发于脑损伤而非镇静。除了TTM期间不一致的镇静策略外，NMB的使用差异也很大，其益处或风险尚不确定。最近一份关于在ICU中使用NMB的指南并没有建议在TTM期间使用NMB。而有几项TTM观察性研究得出结论，服用NMB与改善预后相关，但是这些研究没有针对潜在的疾病严重程度进行恰当调整。也有一些专家建议在TTM期间避免NMB。寒颤本身与心脏骤停后的良好预后相关，这是因为严重损伤的大脑不会产生颤抖反应。因此，需要用NMB治疗寒战可能体现了脑损伤较轻，从而解释了其与更好预后的关联性。最近的一项研究是一项单中心研究，共有63名受试者随机分为持续NMB组和按需NMB组。这项研究的积极发现是，持续NMB组的寒颤次数较少。次要结果显示，持续NMB组所需的镇静和镇痛药剂量较低，ICU住院时间缩短，苏醒时间提前。然而，值得注意的是，根据方案，患者每次使用罗库溴铵时，都会不断增加镇静、镇痛剂量。因此，目前尚不清楚觉醒和ICU停留的时间是否反映了NMB治疗效果，或是按需NMB组增加镇静、镇痛的结果。医院层面定义了镇静和寒颤策略，避免了患者内部的混淆，可能更适合于中心治疗方案。心脏骤停后与增加镇静剂量相关的不良预后有几个可能的原因。低温期间，许多镇静、镇痛剂使机体代谢降低，这可能导致药物蓄积，并可能会干扰之后的神经功能预测，导致生命支持的不当退出。对于中等深度的镇静，加用NMB治疗寒颤可减少镇静药的总剂量，特别是对于那些剧烈寒颤且治疗可能缩短TTM后苏醒时间的患者。在没有NMB治疗的情况下，更高剂量的镇静剂控制寒颤也可能会降低血压，这会影响动物心脏骤停模型和回顾性人群研究的预后。此外，在没有NMB的情况下增加镇静剂量可能无法完全控制寒颤、增加体温的可变度或是延迟对寒颤的充分抑制。过度的寒颤可能会延迟达到目标温度管理的时间、升高颅内压、降低脑氧水平等。镇静还具有免疫学效应，这可能增加感染率、延长呼吸机使用时间以及延长ICU住院时间。最后，按需NMB的预后改善可能是对患者床旁监测增加的反映。虽然这是评估镇静对心脏骤停后预后影响的最大研究，但有几个局限性值得我们讨论。例如，对INTCAR数据分别收集，但镇静和NMB剂量却未在患者层面收集。然而，每个中心都有不同的镇静方案，尽管每个中心内的患者之间存在差异，但具有既定方案的中心在治疗方面的差异可能较小，这足以证明这些结果。此外，选择参加INTCAR的中心对复苏后护理有其特殊性，目前尚不清楚这些结果如何适用于其他中心。其次，每个中心内相似的镇静方案对所有患者的效果可能并不一致。上述这些对预后的影响也可能是由于镇静方案的变化或实践中其他未测量的变量，比如按需NMB方案所增加的床边